Oluş Nedenine Göre Mutasyonlar Temel Veteriner Genetik
Mutagenezis, spontan (herhangi bir dış etki olmaksızın) veya uyarılma sonucu şekillenmektedir.
Spontan mutasyonlar
Bu tür mutasyonlar hücre büyümesi ve bölünmesi boyunca olabileceği gibi DNA replikasyonundaki hatalar nedeniyle de şekillenebilmektedirler. Genellikle organizmadaki sıradan kimyasal işlemlerin azotlu bazlar üzerine etkilerine bağlı olarak, nükleotit dizilerinde rastgele oluşan değişiklikler olarak kabul edilmektedirler. Örneğin nokta mutasyonlarının tüm türleri genellikle spontan mutasyonlardır. Hayvanları da kapsayan ökaryotlarda görülen spontan mutasyon oranı her bir nesilde 10-4 ile 10-6 arasında değişmektedir. Diğer bir deyişle her 1.000 veya 1.000.000 nükleotitte 1 mutasyon şekillenebilmektedir. Birçok spontan mutasyon, organizmanın hücresel tamir mekanizmaları yoluyla düzeltilmektedir. Düzeltilemeyen mutasyonlar ise kalıcı değişikliklere yol açabilmekte ve hatta germ mutasyonlar sonraki nesillere aktarılabilmektedir. Spontan mutasyonların en önemli sebebi DNA replikasyonundaki hatalardır. DNA’nın enzimatik reaksiyonlarla kendini eşlemesi sırasında bazen yanlış baz eklenirken bazen de ilgili bazın alternatif tautomerleri eklenebilmektedir. DNA’da normal Watson- Crick modeline göre herbir bazın sadece keto formu bulunmakta ve A-T ve G-C eşleşmesi olmaktadır. Ancak replikasyon sırasında timinin karşısına enol formda guanin veya adeninin karşısına enol formda sitozin eklenebilmektedir. Böylece bir sonraki sentez için hatalı kalıp oluşmaktadır (Şekil 9.8).
Spontan mutasyonlara sebep olan bir diğer etken de çift sarmal DNA molekülündeki azotlu bazlardan birisinin kendiliğinden kaybedilmesiyle oluşan apürinik veya apirimidinik bölgelerdir. İkisi birden abazik bölge olarak da ifade edilebilir. Apürinik bölge pürin bazının, apirimidinik bölge ise pirimidin bazının kaybı anlamına gelmekte ve pürinlerde 9 numaralı, pirimidinlerde ise 1 numaralı Azot atomunun (N), deoksiriboz şekerin 1 numaralı Karbonu (C) ile yaptıkları glikozidik bağın kırılmasıyla oluşmaktadır (Şekil 9.9) Bu bölgelerde bir azotlu bazın yokluğu veya yerine yanlış bazın eklenmesi nedeniyle transkripsiyon ve translasyonda genetik kod değişebilmektedir.
Abazik bölgeler sıklıkla kendiliğinden olmakla beraber bazı kimyasallarca da uyarılabilirler. Aflatoksin B1 adı verilen ve kötü saklama koşullarında tutulan tahıl, baharat ve kuruyemişlerde bulunabilen bir küf mantarı toksini, apürinik mutasyon yaparak kansere neden olabilmektedir.
Uyarılmış mutasyonlar
Mutagenezis, canlıların radyasyon veya çeşitli kimyasallar gibi fiziksel etkenler nedeniyle de olabilmektedir. Kimyasallarla kasten yapılan uyarılmış mutasyonlar özellikle gen fonksiyonuna yönelik çalışmalarda oldukça önemli bir rol oynamaktadırlar. Doğada da birçok kaynaktan maruz kaldığımız radyasyon, üzerinde en çok çalışılmış mutajenlerden birisidir. Doğal radyasyon kaynaklarından başlıcaları; uzaydan gelen kozmik ışınlar, radon gazı, toprak ve kayalarda bulunan doğal radyoaktif maddelerin salınımıdır. İnsan eliyle üretilen radyasyonlardan başlıcaları ise; röntgen çekiminde kullanılan X ışınları, bilgisayar ve televizyon ekranından yayılan ışınlardır. Radyasyonun mutasyonu uyarabilmesi için iyonize edici olması gerekmektedir. İyonize edici gücü ne kadar yüksekse hücreye ve DNA’ya verdiği zarar da o kadar yüksek olmaktadır. Bu kurala sadece UV (ultraviyole) radyasyon uymamaktadır ve iyonize edici olmamasına rağmen mutasyona neden olmaktadır. Özellikle UV radyasyonunun en büyük etkisi timin bazları arasında dimerler oluşturmasıdır (Şekil 9.10). Ayrıca çok daha az sıklıkla da olsa sitozin- sitozin veya sitozin- timin arasında da dimerler oluşabilmektedir.
Uyarılmış mutasyonların bir diğer önemli nedeni de kimyasal mutajenlerden olan baz analoglarıdır. Bunlar, adından da anlaşılacağı gibi, bazlarla kimyasal olarak farklı olmalarına rağmen aynı fonksiyonel benzerlikleri nedeniyle mutasyona sebep olmaktadırlar. Örneğin, urasilin bir türevi olan 5-bromourasil (5-BU) timin bazının analoğu görevi görür ve adeninle eşleşebilmektedir. Yeni sentezlenen DNA dizisine girdikten sonra ise bir sonraki replikasyonda enol yapıdan dolayı karşısına guanin gelmektedir. Böylece normal dizide A-T eşleşmesi varken iki replikasyon sonunda G-C eşleşmesine neden olarak transisyon mutasyonu ile sonuçlanmaktadır. Mutasyona açık bölgelerde, tekrar baz analoğunun aynı bölgeye girmesiyle de normale dönüş olabilmektedir; diğer bir deyişle tersinir (reverse) mutasyon görülebilmektedir. Uyarılmış mutasyonlarla ilgili olarak alkilleyici ajanlar da önemlidir. Bunlardan en popüleri Hardal gazıdır. Hardal gazı, savaşlarda ve terör olaylarında kullanılabilmektedir. Ayrıca Etilmetan sulfonat (EMS) etil veya metil ekleyerek mutasyona sebep olurken; akridin oranj ve etidyum bromür gibi kimyasallar da DNA çift zinciri arasına girerek yapısının bozulmasına sebep olurlar.