Daha önce belirtildiği gibi, sinaps bir nöronun akson veya akson yan dallarının diğer bir nöronun gövdesi ya da dendridleriyle yaptığı çok yakın temas yerleridir. Sinaps, akson veya akson yan dalları sinaps öncesi uçta genellikle bir şişkinlik yapar; buna düğme şeklinde uç adı verilir. Akson veya akson yan dalları üzerinde tesbih tanesi gibi şişkinlikler (varikozit) vardır. Peptiderjik sinir uçları dışında, şişkinlikler ve düğme şeklindeki sinir uçları NM’lerin sentezlendiği ve depolandığı yerlerdir; peptid yapılı NM’ler ise hücre gövdesinde hazırlanır ve aksoplazmik akımla sinir ucuna gelerek depolanırlar. NM’ler sinir uçlarında bir zarla stoplazmadan ayrılmış olan kesecikler (veziküller) içinde depolanırlar; bir sinir ucunda binlerce NM madde molekülü bulunan yine binlerce vezikül mevcuttur. Veziküllerde depolanan bazı NM’ler (NA gibi) bazı yerlerde yoğunlaşır ve kümeleşirler; bu kısımlara havuz adı verilir. Stoplazma içinde de bazı yerlerde NM madde kümelenme alanları bulunur; örneğin adrenerjik sinir uçlarında NA hem vezikül içinde hem de stoplazmada depolanır. Sinir ucuna herhangi bir uyarı geldiğinde burası depolarize olur; bunu takiben çok kısa bir süre içinde (1 salise dolayında) NM sinaptik aralığa salıverilir. Serbest kalan binlerce NM molekülü sinaptik aralığı geçerek sinaps sonrası zardaki reseptörleri etkiler.
Sinaptik İletimin Sona Erdirilmesi
Normal olarak sinapslarda uyarı geçişinin kesintisiz olarak gerçekleşmesi ve arkadan gelen uyarıların da aynı biçimde sinaps sonrası zara aktarılabilmesi için, uyarıyı takiben sinir ucundan salıverilen NM’nin görevini yaptıktan sonra çok kısa bir süre (birkaç milisaniye) içinde etkisinin sona erdirilmesi gerekir; bu ise bazı enzimatik ve fiziko-kimyasal yollarla başarılır.
Sinir ucuna geri alınma: Dopamin, 5HT, NA gibi amin yapılı NM’lerin etkilerinin sona erdirilmesinde önemli olan (%85-90) bu olay, salıverilen NM’nin sinir ucu zarında bulunan amin pompası (Na,K-ATPaz) ile sinir ucuna geri alınmasıdır; bu olayın gerçekleşmesini sağlayan amin pompasının faaliyeti kokain ve trisiklik antidepresanlar (desipiramin, imipiramin gibi) ile engellenir. Böylece, bu ilaçlar salıverilen NM’nin sinaptik aralıkta daha uzun bir süre kalmasına sebep olurlar.
Çevre dokulara sızma: Tüm NM’ler basit difüzyonla belli ölçülerde sinaps çevresindeki doku kesimlerine ve damarlara sızarak sinaptik aralıktan uzaklaştırılırlar.
Enzimatik parçalanma: Sinir ucu stoplazması, sinaptik aralık ve sinaps sonrası zarda NM’leri parçalayan enzimler bulunur. Bu olay özellikle Ak için önem taşır. Sinaptik aralık ve sinaps sonrası zarda bulunan asetilkolin esteraz (AkE), Ak’ni kolin ve asetik asite ayrıştırır; kolin, kolin pompası aracılığında sinir ucuna geri alınır ve Ak sentezinde tekrar kullanılır. Sinir ucu stoplazmasında monoamin oksidaz (MAO), sinaptik aralık ve efektör hücrelerde bulunan katekol-O-metiltransferaz (COMT) NA’nın etkisinin sona erdirilmesinde iş görür; yalnız, bu olay sinir ucuna geri alınma yanında önemsiz kalır.
Sinaps ve Kavşaklarda İlaçların Etki Yerleri
Sinaps veya kavşaklarda bulunan enzimlerin etkinliğinin çeşitli ilaçlarla engellenmesi, sinir ucundan NM salıverilmesinin artırılması veya azaltılması, sinir ucu veya sinaps sonrası zarda bulunan reseptörlerin uyarılması veya baskı altına alınması ile sinaps düzeyinde çok sayıda etki oluşturulabilmektedir.
NM madde sentezinin önlenmesi: Nöron veya sinir uçlarında NM madde sentezini engelleyebilen bir madde, o madde deposunun tükenmesine yol açarak uyarı geçişinin zayıflamasına veya engellenmesine sebep olur. Örneğin kolinerjik sinir uçlarında hemikolinium Ak’in, adrenerjik sinir uçlarında da α-metilparatirozin NA ve adrenalinin sentezini engeller.
Sinir ucundan NM madde salıverilmesinin artırılması: Bazı ilaçlar sinir ucu zarındaki amin pompasıyla içeri alınır ve veziküllerde depolanırlar; böylece, NM deposunun boşalmasına yol açarak dolaylı yoldan etkili olurlar. Bu maddeler NM’nin depolanmasını bozmazlar; örneğin amfetamin, efedrin, tiramin gibi ilaçlar adrenerjik sinir uçlarındaki sinirsel uyarıdan etkilenmeyen stoplazmik havuzdaki NA moleküllerinin salıverilmesine yol açarak etkili olurlar. Amfetamin, metilamfetamin, 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA, Ecstasy), metilfenidat gibi maddeler sinir uçlarından dopamin ve 5HT salıverilmesini artırırlar. Avermektinler iç ve bazı dış parazitlerde GABAerjik sinir uçlarından GABA’nın salıverilmesini artırırlar.
Amin pompasının engellenmesi: Aminerjik sinir ucu zarındaki amin pompası (Na,KATPaz) kokain ve trisiklik antidepresanlar (desipiramin, imipiramin gibi); vezikül zarında bulunan amin pompası (Mg-ATPaz) bretilium, guanetidin, rezerpin gibi ilaçlarla engellenir; NA’nın sinir ucuna alınması ve veziküllerde depolanması bozulur. Böylece, bu maddeler dolaylı yoldan etkilerini oluştururlar.
Sentez sırasında substrat yerine geçme: NM’ler sinir uçlarında sentezlenirken, bazı ilaçlar sentez basamaklarında substrat olarak kullanılır; bunun sonucu, ya NM maddenin sentezi ve böylece etkisi artar veya substrat olarak kullanılan maddeyle hazırlanan NM zayıf etkili bir maddeye çevrilir. Son durumda oluşan madde yalancı-NM olarak bilinir; yalancı-NM, normal-NM gibi sinir ucunda depolanır ve onun yerini alarak miktarını azaltır; uyarıyla da salıverilir. Örneğin adrenerjik sinir ucuna giren a-metildopa L-aromatik amino asit dekarboksilaz (L-AAAD) ile α-metil NA’ya çevrilir; oluşan bu madde hem NA’dan daha zayıf etkilidir hem de sinir ucunda bulunan α2-adrenerjik reseptörler (α2A-R’ler) aracılığında klonidin- benzeri etki (beyinde kalp-damar merkezinin baskı altına alınması sonucu MSS’den dışarı doğru sempatik uyarı akışı azalır; kalp hızı yavaşlar, kan basıncı düşer) oluşturur.
NM’yi parçalayan enzimin engellenmesi: Sinir ucu veya sinaptik aralıkta bulunan ve NM’nin parçalanmasına aracılık eden enzimi(leri) dönüşümlü olarak engelleyen maddeler, söz konusu NM’nin etkisini artırırlar. Örneğin adrenerjik sinir uçlarında bulunan monoamin oksidaz-A (MAO-A) klorjilin, MAO-B deprenil tarafından engellenir; böylece, vezikül içinde daha fazla miktarda NA depolanmasına ve uyarıyı takiben de salıverilmesinin artmasına yol açarlar. Sinaptik aralıktaki AkE’yi engelleyen maddeler (fizostigmin, neostigmin, organik fosforlu ilaçlar gibi) Ak’in etkisini şiddetlendirirler.
Reseptörlerin uyarılması veya bloke edilmesi: Sinaps sonrası zarda bulunan reseptörlere çeşitli ilaçlar etki ederler. Bunlardan, NM’ye benzer etki oluşturanlar (agonistler) yanında, reseptörlere dönüşümlü veya dönüşümsüz şekilde bağlanarak NM maddenin bağlanmasını ve böylece etkisini engelleyen (antagonistler, reseptör blokörleri) çok sayıda madde vardır. Reseptörlerde, NM benzeri (agonistik) etki oluşturan maddeler ile etkiledikleri reseptör çeşitlerinin başlıcaları şunlardır.
• Metakolin: Muskarinik Ak reseptörler (mAk-R’ler, M-R’ler)
• Nikotin: Nikotinik Ak reseptörler (nAk-R’ler)
• Fenilefrin: α-Adrenerjik reseptörler (αA-R’ler)
• İzoproterenol: β-Adrenerjik reseptörler (β1A-R’ler, β2A-R’ler)
• Dobutamin: β1A-R’ler
• Terbutalin: β2A-R’ler
• Klonidin ve ksilazin: α2A-R’ler
Reseptörleri kapatarak NM’nin tersi etkiye yol açan veya etkisini engelleyen bazı maddeler ile etkiledikleri reseptör çeşitlerinin başlıcaları da şunlardır.
• Atropin: mAk-R’ler
• d-Tubokürarin: nAk-R’ler
• Fenoksibenzamin: αA-R’ler
• Prazosin: α1A-R’ler
• Propranolol: βA-R’ler
• Praktolol: β1A-R’ler
• Butoksamin: β2A-R’ler
• Difenhidramin: Histamin 1 reseptörler (H1-R’ler)
• Simetidin: H2-R’ler
• Nalokson: Opioid reseptör (O-R’ler)
• Bikukulin: GABA-R’ler
Otoreseptörlerin etkilenmesi: Uyarıyı takiben sinir ucundan salıverilen birçok NM madde sinir ucu zarında bulunan reseptörleri (otoreseptörler) etkileyerek, kendi salıverilmesini düzenler; olay genellikle salıverilmenin azalması şeklinde geliştiğinden negatifgeri bildirim olarak bilinir. Sinir ucunda bulunan diğer bazı reseptörler de salıverilmeyi düzenler; örneğin adrenerjik sinir uçlarında bulunan α2A-R’ler ve M2-R’lerin uyarılması NA salıverilmesini engellerken, βA-R’ler ve nAk-R’lerin uyarılması NA salıverilmesinde artışa sebep olur.
Sinir ucundan NM salıverilmesinin önlenmesi: Bazı ilaçlar ve maddeler sinir ucundan NM maddenin salıverilmesini engelleyerek etkili olurlar. Örneğin bretilium adrenerjik sinir uçlarından NA’nın, botulismus toksini kolinerjik sinir uçlarından Ak’in salıverilmesini engeller; sırasıyla sempatolitik ve parasempatolitik etki oluştururlar.