Nokta Mutasyonları

Temel Veteriner Genetik Nokta Mutasyonları

Nokta mutasyonları iki genel kategoriye ayrılmaktadır. Bunlar, baz çif­ti yer değişimleri ve çerçeve kayması mutasyonlarıdır.

Yer Değişim Mutasyonları

Baz değişim mutasyonları, bir nükleotidin diğer bir nükleotide değişimi şeklinde görülmektedir. Eğer nükleotid değişimi aynı grup içinde yani pürinler (A→G veya G→A) ya da pirimidinler (C→T veya T→C) arasında meydana gelmiş ise bu tür mutasyonlara transisyon- değişim mutasyonları adı verilmektedir. Nükleotid değişimi farklı gruplara dönüşüme, diğer bir deyişle, pürinden pirimidine veya piriminden pürine dönüşüme neden olmuş ise böyle mutasyonlara da transversiyon- dönüşüm mutasyonları adı verilmektedir (Şekil 9.1).

Protein kodlayan genlerdeki yer değişim mutasyonları proteini oluşturan amino asit dizilimindeki etkilerine göre de kendi aralarında sınıf­landırılabilirler:

Sessiz ve Nötral Mutasyonlar

Eğer mutasyon, genin kodladığı proteinin yapısında veya fonksiyonunda herhangi bir değişiklik oluşturmuyorsa sessiz veya nötral mutasyon olarak isimlendirilir. Sessiz mutasyonlarda, gende oluşan bir bazlık değişim Wobble hipotezinden de hatırlayacağınız gibi aynı aminoasidi kodlayabileceğinden yine aynı amino asit üretimi ile sonuçlanmaktadır. Özellikle üçlü kodon yapısının son nükleotidinde meydana gelen baz değişimleri sessiz mutasyona neden olmaktadır. Şekil 9.2’de Lösin amino asidini kodlayan GAA kodonunun 3. nükleotidinde meydana gelen adeninden timine dönüşüm GAT kodonunun oluşmasına sebep olmaktadır. Ancak genetik kodun dejenere olması özelliği nedeniyle, polipeptit üretimi sırasında yine Lösin amino asidi çağrılmaktadır. Nötral mutasyonlar ise önceki ile aynı kimyasal özelliklere sahip (hidrofobik veya asidik) farklı bir amino asit üretilmesine bağlı olarak yine aynı polipeptit ürünü ile sonuçlanan mutasyonlardır. Böylece oluşan proteinin fonksiyonu değişmemektedir. Şekil 9.3’de Lösin amino asidini kodlayan GAA kodonunun 1. nükleotidinde meydana gelen guaninden sitozine dönüşüm CAA kodonunun oluşmasına sebep olmaktadır. Bu kodon ise Valin amino asidini kodlamaktadır. Ancak Lösin ve Valin benzer kimyasal özelliklere sahip oldukları için oluşan protein, farklı amino asit dizilimi içerse bile fiziksel ve kimyasal olarak değişime uğramadığından fonksiyon kaybı olmamaktadır.

Yanlış Anlam (Missense) Mutasyonları

Tek baz değişiklikleri farklı amino asitlerin kodlanmasına ve sentezlenmesine yol açıyorsa, söz konusu protein ve fonksiyonunu da değiştireceği için bu tür mutasyonlara yanlış anlam (missense) mutasyonları adı verilmektedir (Şekil 9.4).

Yanlış anlam mutasyonu için Holştayn sığır ıkında görülen BLAD (Bovine Leukocyte Adhesion Deficiency/ Sığır Lökosit Bağlanma Yetersizliği) hastalığı iyi bir örnektir. Bu hastalığın temelinde, CD18 glikoproteinini kodlayan genin 383. nükleotidi olan adeninin, guanine değişimine neden olan bir nokta mutasyonu vardır. Bu mutasyon polipeptidin 128. amino asidi olan aspartik asit yerine glisinin eklenmesine neden olduğu için aynı zamanda bir yanlış anlam mutasyonudur. Mutant karakter resesif özellik gösterdiği için heterozigot diğer allelin fonksiyon göstermesi çoğu zaman yeterli olabilmekle beraber hastalığı homozigot taşıyanlarda ölümle sonuçlanmaktadır.

Anlamsız (Nonsense) Mutasyonlar

DNA’nın kodlanan bölgelerinde meydana gelen mutasyonlardır. Bu mutasyonlar, normalde bir amino asidi ifade eden kodonun, ökaryotlarda dur(sonlandırma) kodu olarak görev yapan TGA, TAA veya TAG kodonuna dönüşmesi ile sonuçlanmaktadır. Bu kodonlar da mRNA’da UGA, UAA veya UAG dizilerini oluşturarak polipeptidin sonlanmasına ve fonksiyonunu kaybetmiş bir proteine neden olmaktadır (Şekil 9.5).

Çerçeve Kayması Mutasyonları

DNA’dan RNA’ya aktarılan ve bir amino asidi ifade eden 3’lü okuma çerçevesini değiştiren mutasyonlardır. Baz silinmesi (delesyon) ve baz eklenmesi (insersiyon) durumlarını kapsadığı için indel (insersiyon/ delesyon) olarak da tanımlanabilirler. Sıklıkla oluşan proteinin etkinliğini yitirmesi ile sonuçlanmaktadırlar. Çerçeve kayması mutasyonu ile yeni bir dur kodonu oluşarak normalden kısa veya uzun bir polipeptit üretilmektedir. İnsersiyonlar gen yapısına bir ya da iki nükleotid ilavesi şeklinde gerçekleşen mutasyonlardır. Ekzon bölgesinde 1, 2 ve 3’den fazla baz ilavesi sonucu meydana gelen insersiyonlar çerçeve kaymasına neden olmaktadırlar (Şekil 9.6). Delesyon bir ya da daha fazla sayıda nükleotidin eksilmesi şeklinde meydana gelen mutasyonlardır. Yine insersiyon mutasyonlarında olduğu gibi okuma çerçevesinin kaymasına neden olabilmektedirler (Şekil 9.7).

Çerçeve kayması mutasyonu için yine sığırlardan bir örnek verilebilir. Sitrülinemi (Citrullinemia), Holştayn sığırlarda görülen metabolik bir hastalıktır. Mutasyonu taşıyan hayvanlarda üre döngüsünde önemli rol oynayan arjininosüksinat sentetaz (ASS) enziminin eksikliği söz konusudur. Sitrülineminin nedeni ASS geninin 5. ekzonunda sitozinden timine tek bazlık bir değişimdir. Bu değişim arjinini kodlayan CGA kodonunun sonlanma kodonu olan UGA’ya dönüşmesine ve 412 amino asit yerine 85 amino asitlik bir protein oluşumuna (erken sonlanmaya) neden olmaktadır. Hastalığı homozigot olarak taşıyan hayvanlarda kan ve dokuda amonyak artışı, dengesiz yürüyüş, körlük, baş yaslama davranışı, titremeler ve bu bulguları takip eden bir haf­ta içinde de ölüm şekillenmektedir. Benzer şekilde yine Holştaynlarda, sitozinden timine transisyon mutasyonuna bağlı olarak Üridin Monofosfat Sentaz Eksikliği (Deficiency of uridine monophosphate synthase, DUMPS) hastalığı da görülmektedir. DUMPS’da Üridin monofosfat sentaz proteininin sentezi sırasında, dur kodonu oluşumuna bağlı olarak, erken sonlanma şekillenmekte ve dolayısıyla gebeliğin yaklaşık 40. gününde fötus ölmektedir. Arap atlarında görülen Şiddetli Kombine İmmun Yetmezliği (Severe Combined Immunodeficiency, SCID) hastalığı da çerçeve kayması mutasyonu sonucu oluşan hastalıklara güzel bir örnektir. SCID’in atlardaki nedeni 9. kromozomun kısa kolunda bulunan DNA-protein kinaz katalitik alt ünitesi (DNA-PKcs) geninde 9480 inci kodondan itibaren 5 baz çiftlik bir delesyondur. Polipeptitin 3155 nci kodonunda şekillenen bu mutasyon bir çerçeve kayması mutasyonuna ve erken sonlanmaya neden olmaktadır. Bu da 967 amino asitlik bir delesyon ve dolayısıyla DNA-PKcs proteininin inaktif olması ile sonuçlanmaktadır. Bu proteinin yokluğu şiddetli bir immunyetmezlik oluşturmaktadır.

Bir Cevap Yazın

Aşağıya bilgilerinizi girin veya oturum açmak için bir simgeye tıklayın:

WordPress.com Logosu

WordPress.com hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Google fotoğrafı

Google hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Twitter resmi

Twitter hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Facebook fotoğrafı

Facebook hesabınızı kullanarak yorum yapıyorsunuz. Çıkış  Yap /  Değiştir )

Connecting to %s