Parasempatik sinir sisteminde (PSS) asetilkolin (Ak) tüm otonomik gangliyonlar, parasempatik nöro-efektör kavşaklar, adrenal bez öz kısmı, somatik nöro-musküler kavşaklarda uyarının geçişini sağlayan NM maddedir.
Asetilkolin Sentezi, Depolanması, Salıverilmesi ve Etkisinin Sonlandırılması
Asetilkolin kolinerjik sinir uçlarında sentezlenir ve veziküllerde depolanır. Bir motor sinir ucunda 300 binden fazla sayıda vezikül, her vezikülde de 1000-50.000 arasında Ak molekülü bulunur. Ak’in %85’i kolay (serbest) ve zor (bağlı) salıverilir şekilde depolanır; kalanı ise sinir uçlarına doğru merkezi olarak yerleşmiş olup sabit faz halinde bulunur. Bir uyarı sinir ucuna ulaştığında, yaklaşık 0.75 milisaniyelik bir gecikmeyle fazla miktarda Ak (100 ve daha fazla sayıda vezikül içeriği) salıverilir. Sinaps veya kavşak aralığına salıverilen Ak, AkE ile hızlı biçimde kolin ve asetik asite parçalanır. Kolin, sinir ucuna alınarak (kolin pompası ile) Ak sentezinde kullanılır.
Kolinerjik Reseptörler
Parasempatik sinir sisteminde nikotinik (nAk-R) ve muskarinik (mAk-R veya M-R) diye iki tip Ak reseptörü (Ak-R) bulunur. Bu reseptörlerin anılan şekilde ayrılmasının sebebi, Ak tarafından uyarılmalarını takiben, sırasıyla nikotin ve muskarine benzer etki oluşturmalarıdır.
Nikotinik reseptörler (nAk-R’ler): Bu reseptörler otonomik gangliyonlar, nöro-musküler kavşaklar ve adrenal bezdeki kromafin hücrelerde bulunur. nAk-R’lerin çeşitli blokörlere verdikleri cevaplar veya duyarlılıkları oldukça farklıdır. Örneğin nöro-musküler kavşaklardaki nAk-R’ler d-tubokurarin, süksinilkolin; otonomik gangliyonlardaki nAk- R’ler hekzametonium gibi ilaçlarla kapatılıp uyarı geçişi engellenebilir. Bu sebeple, nAk- R’lerin iki alttipi bulunduğu kabul edilir.
Muskarinik reseptörler (M-R’ler veya mAk-R’ler): Bunlar kalp kası, düz kas ve salgı bezlerindeki nöro-efektör kavşaklarda bulunurlar; M1-R, M2-R, M3-R, M4-R diye tipleri vardır. M1-R’ler yemek borusu, mide ve bağırsaklardaki kolinerjik nöronlar ve otonomik sinapslarda bulunur; bu reseptörlerde uyarı geçişi pirenzepin ile seçici şekilde engellenir. M2-R’ler kalp kası ve düz kaslarda, M3-R’ler ve M4-R’ler de düz kas ve salgı bezlerinde bulunur. M2-R’ler kolinerjik sinir uçlarında da mevcuttur; negatif-geri bildirim ile Ak salıverilmesini azaltır. Atropin ve benzeri ilaçlar tüm M-R’leri kapatır ve uyarı geçişini engeller. M-R’lerin agonistleri tarafından uyarılması efektör yapıya göre değişen etkilere yol açar; örneğin mide-bağırsak kanalında uyarı oluşurken, kalp kasında baskı, damarlarda gevşeme ve genişleme oluşur.
Asetilkolinin Etkilerinin Değiştirilmesi
Asetilkolinin etkileri çeşitli ilaçlar ve mekanizmalarla değiştirilebilir; bunlardan bazıları aşağıya çıkarılmıştır.
• Hemikolinium sinir uçlarından kolinin alınmasını engelleyerek Ak’in sentezini sınırlandırır.
• Vesamikol, Ak’in depo veziküllerine taşınmasını ve böylece salıverilmesini önler.
• Botulismus toksini tüm kolinerjik yapılarda Ak’in salıverilmesini engeller.
• Parasempatik efektör yapılardaki mAk-R’ler düzeyinde arekolin, pilokarpin, karbakol gibi ilaçlar Ak’e benzer; atropin, skopolamin, pirenzepin gibi ilaçlar antagonistik etki yapar.
• Otonomik gangliyonlardaki nAk-R’lerde nikotin Ak’e benzer etkiye yol açarken, hekzametonium, tetraetilamonium, trimetafan uyarının geçişini önlerler.
• Nöro-musküler kavşaklardaki nAk-R’leri nikotin gibi ilaçlar uyarır, kürar, süksinilkolin, a-bungarotoksin gibi ilaçlar uyarı geçişini engeller.
• AkE’yi engelleyen maddeler (fizostigmin, neostigmin gibi) tüm otonomik yapılarda kolinerjik uyarıya yol açarlar.
Parasempatomimetikler
Kolinerjik ilaçlar diye de bilinirler. Kolinerjik reseptörleri (mAk-R’ler ve nAk-R’ler) doğrudan veya dolaylı şekilde etkileyerek Ak’in etkisini taklit ederler. Kolinerjik terimi, otonomik etki yeri dikkate alınmaksızın, Ak’e benzer etki yapan ilaç, parasempatomimetik terimi ise PSS’de gangliyon sonrası sinirlerle kontrol edilen efektör yapılarda Ak’e benzer etki oluşturan ilaç anlamına gelir. Burada incelenecek ilaçların çoğunun, muskarinik etkileri yanında, nikotinik etkileri de vardır. Özellikle AkE’yi engelleyen maddeler (fizostigmin, neostigmin gibi) nAk-R’ler ve mAk-R’ler arasında ayrım göstermeksizin etki oluştururlar.
İlaç örnekleri: Kolin esterleri (Ak, karbakol, metakolin gibi), alkaloitler (arekolin, pilokarpin gibi), AkE’yi engelleyenler (fizostigmin, neositgmin, pridostigmin gibi). AkE’yi engelleyenler dolaylı etkili parasempatomimetikler diye de bilinirler.
Etkileri: Damarları genişletir, kan basıncını düşürür ve kalbi yavaşlatırlar. Düz kasları (sindirim kanalı, solunum yolları, idrar kesesi, uterus gibi) uyarırlar. Mide-bağırsak hareketlerini artırır, sancı ve ishal yaparlar. Solunum yollarını daraltırlar; nefes alıp-vermeyi zorlaştırırlar. İdrar kesesi duvarını kasar ve istem dışı işemeye (idrar kaçırma) sebep olurlar. Uterus hareketlerini artırır ve yavru atmaya yol açabilirler. Tüm salgıları (burun, mide, pankreas, solunum yolları, ter, tükürük gibi) artırırlar.
Kullanılmaları: Mide-bağırsak tembelliği, rumen tembelliği, peklik, idrar tutukluğu, atropin ve benzeri maddelerle zehirlenmeler gibi durumlarda kullanılırlar.
Parasempatolitikler
Bu ilaçlar postgangliyonik kolinerjik sinirlerle kontrol edilen nöro-efektör yapılarda (düz kas, kalp kası, salgı bezi gibi) Ak’in muskarinik reseptörler (M-R’ler veya mAk-R’ler) aracılığındaki etkilerini önlerler. mAk-R’leri yarışmalı şekilde kapatarak uyarının geçişini engelleyen bu maddeleri antimuskarinik ilaçlar olarak ifade etmek daha uygun düşer. Temel etkileri atropine çok benzediği için atropinik veya atropin-benzeri ilaçlar terimi de çok kullanılır. Dördüncül amin türevleri (hiyosin-N-bütilbromür, propantelin gibi) kısmen nAk-R’ler aracılığındaki uyarı geçişini de engellerler. Çeşitli organ veya dokulardaki parasempatik nöro-efektör yapıların ya da mAk-R’lerin bu ilaçlara duyarlılıkları arasında önemli ayrımlar vardır. En duyarlı yerler tükürük, terve solunum yollarındaki salgı bezleridir; bunları göz bebekleri ve kalpteki mAk-R’ler izler. Mide-bağırsak kanalı ve idrar kesesindeki mAk-R’lerin duyarlılığı daha azdır. En az duyarlı mAk-R’ler, mide asit salgısı ile ilgili olanlardır; bu sebeple, çok yüksek dozlarda verilmedikçe, mide asit salgısını çok az engellerler.
İlaç örnekleri: Adifenin, atropin [(±)-hiyosiyamin], atropin metilnitrat, flavoksat, glikopirolat, hiyosin (skopolamin), hiyosin N-butilbromür, homatropin, metantelin, propantelin, pirenzepin. Bunlarda pirenzepin M1-R’ler için seçici etkilidir; diğer reseptörlerde uyarı geçişini pek engellemez.
Etkileri: Kalbi hızlandırırlar, mide-bağırsak hareketlerinin zayıflatırlar ve yavaşlatırlar, içeriğin geçişini yavaşlatırlar, sancıyı önler veya teskin ederler, göz bebeğini genişletirler, salgıları (göz yaşı, solunum yolları, ter, tükürük) azaltırlar. MSS’yi bazıları (atropin gibi) uyarır, bazıları (hiyosin gibi) da baskılar.
Kullanılmaları: Preanestezi, düz kaslarda spazm çözücü, gözün incelenmesi, taşıt tutması, organik fosforlu (malatiyon, triklorfon gibi) ve karbamat (aldikarb, karbaril gibi) insektisitlerle zehirlenmelerde antidot olarak kullanılırlar.