Temel Veteriner Farmakoloji ve Toksikoloji: Farmakodinami ve İlaçların Etki Şekilleri
Bu konu esasta ilaçların etkilerini (etki şekli, etkinlik, etki/etkiler) kapsar; doz-yoğunluk ve doz-etki ilişkisi, ilaçlar arasındaki etkileşmeler, ilaçların etkisini değiştiren faktörler, ilaca direnç ve bağımlılık, ilaçların istenmeyen etkileri de bu kapsamda değerlendirilebilir.
İlaçların Etki Şekilleri ve Etkileri
İlaçların etkilerini (ağrının kesilmesi, ateşin düşürülmesi, kalbin kuvvetlendirilmesi, kusmaya yol açılması, öksürüğün kesilmesi, spazmın çözülmesi gibi) nasıl oluşturdukları konusu uzun incelemelere konu olmuştur. Yapı-etki ilişkisi bakımından yapısal özellik gösteren ilaçların vücuttaki etkilerini hedef noktalar/yapılar aracılığında oluşturdukları kabul edilir. Genel anlamda reseptör (algaç, alıcı) olarak kabul edilen hedef yapılar, hücrenin ve dolayısıyla canlının yaşamını devam ettirebilmesi için hayati önem taşıyabilirler. Böylece, bu faaliyetin değiştirilmesi, saptırılması veya tümüyle engellenmesi, durumun fizyolojik sınırlara kadar iyileştirilmesi veya hücre ya da canlının ölümüne kadar gitmesiyle sonuçlanabilir. Canlı için önem taşıyan hedef yapılar aşağıdaki gibi sıralanabilir.
• Reseptörler (Hormon-reseptör, nöromedyatör (NM)madde-reseptör, agonist-reseptör, antagonist-reseptör etkileşmesi gibi).
• Enzim veya enzimin bir parçası (Asetilkolin esteraz, prostaglandin sentetaz gibi).
• İyon kanalları (Ca-kanalı, CL-kanalı, Na-kanalı gibi). • Taşıma sistemleri (Taşıt proteinleri gibi).
İlaçların Etkilerine Aracılık Eden Mekanizmalar
İlaçlar, fiziko-kimyasal özelliklerinin bir sonucu olarak etkili olmaları yanında, reseptörler, enzimler, taşıt sistemleri, iyon-kanalları ve benzeri mekanizmalar aracılığında da etkilerini oluştururlar. Bazı ilaçlar tek etki şekli ile etkirken, bazılarının etkisine birçok etki şekli aracılık eder.
Fiziksel ve/veya Kimyasal Etki
Bazı ilaçların etkileri fiziksel veya kimyasal özelliklerinin bir sonucudur. Uçucu sıvı anesteziklerin (eter, halotan gibi) yağ/su dağılım katsayıları çok büyüktür. Sinir hücresi (nöron) zarının lipid tabakasında çözünerek zarın akıcılığını ve sonuçta geçirgenliğini değiştirirler. Akıcılığı değişen kısımlar iyon-kanalı özelliğindeki sodyum(Na)-kanallarının çevresidir; bu durum Na-kanallarının yeterince açılamamasına ve böylece hücreye Na girişinin azalmasına sebep olur. Dolayısıyla, nöronların depolarizasyonu zorlaşır ve uyarılabilirlikleri azalır. Böbreklerde glömerüllerden süzüldükten sonra tubüllerden emilmeyen ozmotik işeticiler (mannitol gibi), ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından suyun emilmesini engelleyen ve çevre yapılardan bu kanala su çeken tuzlu sürgütler (magnezyum sülfat, sodyum sülfat gibi) ve antasidler (magnezyum oksit, sodyum bikarbonat gibi) bu şekilde etkiyen ilaçların diğer bazı örnekleridir.
Reseptörler (Algaç, Alıcı)
Hücrelerde özel bir büyük molekülün belli bir kısmını oluşturan, ilaç, zehir ya da vücutta şekillenen maddeleri seçici biçimde yüksek ilgiyle bağlayan ve böylece etkinin başlamasına aracılık eden yapılara reseptör, reseptörü taşıyan büyük moleküle de reseptör molekülü adı verilir. Reseptör molekülleri hücrede başlıca stoplazmik zarda (aminler, glikopeptid hormonlar, glikopeptidler gibi), stoplazmada (steroid hormonlar, vitamin D, dioksin ve benzeri maddeler) ve çekirdekte (tiroksin, triiodotironin gibi tiroid bezi hormonları) bulunurlar. Reseptörler, ilaç moleküllerini tanıyan, onlarla geçici olarak birleşmeleri veya etkilemeleri sırasında oluşan kimyasal enerjiyi biyolojik özellikte bir iş yapan kendine özgü enzimler veya iyon kanalları gibi efektör yapılara biyolojik uyarı şeklinde aktaran yapılardır; yani, kimyasal uyarıyı biyolojik uyarı şekline dönüştüren bir çeşit enerji dönüştürücülerdir. Bu olaylar sırasında uyarı her basamakta genellikle 100 kat şiddetlendirilir. Örneğin bir b-adrenerjik reseptörün (βA-R) uyarılması ilk basamakta bir adenilat siklazı (AS) etkinleştirir; AS, 100 adenozin trifosfat (ATP) molekülünden aynı sayıda siklik-3’,5’-adenozin monofosfat (sAMP) molekülü oluşturur; her sAMP ise 100 protein kinaz (PK) molekülünü etkinleştirir. Böylece, bir reseptörün uyarılması ile iki basamakta etki 10.000 kez şiddetlendirilir. Daha sonraki basamaklarda da uyarı aynı şekilde şiddetlenmeye devam eder. Hücre zarı, stoplazma ve hücre çekirdeğindeki yerleşim yerlerine, efektör yapılara (etkilendiğinde cevap oluşturan veya cevabın oluşmasına aracılık eden yapılar), doğrudan veya reseptör altıyapılar/altbirimlerle etkileşme durumuna göre reseptörler dört tipe/gruba (Tip 1, 2, 3, 4) ayrılırlar. Stoplazmik zardaki reseptörler; G-proteinleri, enzimler, iyon-kanalları gibi genellikle diğer büyük moleküllerden oluşan altbirimlerle kenetlenmiştir; ilaçların sonuçta etkisinin oluşmasına kadar götürecek olan ikinci-habercilerin (sAMP, diasilgliserol- DAG, inozitol trifosfat-IP3, kalsiyum kalmodulin-CaCaM gibi) şekillenmesine yol açarlar.
Reseptör tipleri: Tip 1, 2, 3 ve 4 reseptör olarak nitelenen reseptörler vardır; bunlardan bazılarının isimleri aşağıdaki gibidir.
• Tip 1 reseptörler: α-Adrenerjik reseptörler (αA-R’ler), β-adrenerjik reseptörler (βA-R’ler), muskarinik asetilkolin reseptörleri (mAk-R’ler), dopamin reseptörleri (D-R’ler), gamma-aminobutirik asit reseptörleri (GABAB-R’ler), glutamat reseptörleri (Glu-R’ler), 5-hidroksitriptamin reseptörleri (5HT1,2,4,5-R’ler), adenozin 5’-trifosfat reseptörleri (P2X-R’ler) gibi.
• Tip 2 reseptörler: Gamma-aminobutirik asit reseptörleri (GABAA,C-R’ler), 5-hidroksitriptamin reseptörleri (5HT3-R’ler; Serotonin reseptörleri diye de bilinir), nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAk-R’ler), glisin reseptörleri (Gli-R’ler), vanilloid reseptörler (VAN-R’ler) gibi.
• Tip 3 reseptörler: Reseptör tirozin kinazlar (RTK’lar); RTK’lar aracılığında etkili olan çok sayıda büyüme/gelişme faktörü (epidermal gelişme faktörü-RTK, insülin gelişme faktörü-1-RTK, sinir gelişme faktörü-RTK gibi) vardır.
• Tip 4 reseptörler: Androjen reseptörleri (AND-R’ler), glukokortikoid reseptörleri (CORT-R’ler), östrojen reseptörleri (EST-R’ler), progesteron reseptörleri (PROGR’ler), arilhidrokarbon reseptörleri (AhR’ler), vitamin D reseptörleri (VITD-R’ler) gibi.