Sultan Selim, Osmanlı tahtına çıktığında, enerjisinin çoğunu ilk olarak Doğu Anadolu ve Azerbaycan’da Osmanlı egemenliğine meydan okuyan Safevilere karşı mücadeleye adamıştır. Neticede Selim 1514 yılında İran-Azerbaycan Şahı İsmail’e karşı İstanbul’dan bir sefer için yola çıktı. İki ordu, 23 Ağustos 1514 tarihinde İran’ın kuzeybatısındaki Çaldıran Muharebesi’nde buluştu. Selim’in saha topçularıyla desteklenen disiplinli piyadesi Safevi ordularını parçaladı ve böylece Osmanlı İran Şahına karşı çok önemli bir zafer elde etti. Safeviler bir İran devleti olsa da Türk orijinli bir devletti ve Şah İsmail’in ordusunun çoğu Türklerden oluşmaktaydı. Osmanlı ordusunda ise Türkler olmakla birlikte devşirme askerler de vardır. Şah İsmail çok güzel Azerbaycan Türkçesi konuşur ve Türkçe şiirler yazardı. Nitekim Yavuz Selim ve Şah İsmail arasındaki savaş aslında bir kardeş kavgasından ibaretti.
Ertesi yıl Selim, Dulkadir Beyliğini imparatorluğuna ilhak etti ve Mısır Memlükleri ile çatışmayı kaçınılmaz hale getirdi. Osmanlı ve Memlük orduları 24 Ağustos 1516 tarihinde Halep’in kuzeyinde Mercidabık da buluştu. Osmanlı ordusu Memlükleri yenerek Suriye’yi ele geçirdi. Memlükler ordusunda genellikle Kıpçak Türkleri ve Çerkezler bulunmaktaydı. Osmanlı’nın bu zaferinden sonra Halep ve Şam savaşmadan teslim oldular. Halep ulu camisinde, Abbasiler halifesi El-Mutavakkil’in huzurunda Sultan Selim “Mekke ve Medine’nin hizmetkarı” unvanını aldı ve böylece ilk Osmanlı Halifesi oldu. 23 Ocak 1517’de Selim, Ridaniya Muharebesinde Memlükleri yenerek, Memlük Sultanlığı’nı Osmanlı İmparatorluğu’na ilhak etti.
Daha sonra 17 Temmuz 1517’de Mekke Şerifi, Türk İmparatoru Selim’e Kutsal Şehirlerin anahtarlarını göndererek teslimiyetini ilan etti. Suriye, Mısır ve Hicaz artık Osmanlı egemenliğini tanıdı ve aynı zamanda Selim Yemen’in bir kısmında hak iddia etti. Halil İnalcık’a göre, Kızıldeniz’de Portekiz saldırılarıyla alarma geçen tüm Arap dünyası, umutlarını Türk padişahına bağladı.